日本科学家发现精子卵子原细胞的产生原理

近日，日本理化学研究所再生科学综合研究中心的科学家发现了精子卵子原细胞的产生原理，为今后治疗不孕不育指明了方向。这项研究成果发表在该所网站上。

　　人的成长都是由单细胞受精卵经过无数次的分裂而成。在以往的研究中人们发现，精子卵子的原细胞———"原始生殖细胞"的初始形成时间是受精卵从数百个分裂成数千个这一阶段，并由几个分裂成大约40个左右，而其他的细胞则会形成神经、肌肉和器官等体细胞。同由受精卵分裂而成的细胞由此就开始了各自不同的命运。

　　此次，日本研究人员利用大鼠进行试验，发现从生殖细胞诞生开始，大约800个遗传基因的活动就在不断变化。而在这些基因中，一种叫"Blimp1"的基因在原始生殖细胞和体细胞的分离过程中起了主要的作用。

　　研究人员经过详细调查发现，在受精的第六天到第八天之间，只有具有"Blimp1"基因的细胞才会变为生殖细胞，而如果"Blimp1"基因不活动，即使应该成为生殖细胞的细胞最终也将变为体细胞。



研究发现可防止原始生殖细胞变成体细胞的蛋白质

    日本研究人员日前报告说，他们通过实验证实，动物肌体内存在的一种蛋白质可防止原始生殖细胞误变成体细胞。


    生殖细胞是诞生新生命的源泉，如果原始生殖细胞中途分化成体细胞而消失，物种将难以繁衍。日本理化研究所中村辉等研究人员在１７日的英国《自然》杂志网络版上发表论文说，正常情况下，动物肌体内一种叫做“Ｐｇｃ”的蛋白质可以和酶“Ｐ－ＴＥＦｂ”结合，通过基因作用，抑制原始生殖细胞分化成体细胞。

    在实验中，研究人员让果蝇体内的“Ｐｇｃ”不发挥作用，之后，受精卵虽然能发育成成虫，但是这种成虫不能生育后代。研究人员推断这是因为原始生殖细胞在分化阶段变成了体细胞，导致成虫没有生殖细胞而不能生育。



原始生殖细胞既可分化成精子，也可分化成卵子，生殖细胞性别的决定在动物发育的胎儿期才完成。在胎儿期，将来发育成卵子的生殖细胞发生减数分裂，而将来发育为精子的生殖细胞则停止细胞分裂。

日本国立遗传学研究所教授相贺裕美子等研究人员利用实验鼠研究发现，蛋白质“Ｎａｎｏｓ２”只在精子细胞中出现。不能合成这种蛋白质的实验鼠，原本该分化成精子的生殖细胞开始减数分裂，精子不能正常形成，如果强制“Ｎａｎｏｓ２”蛋白质在本该发育成卵子的生殖细胞中发挥作用，这些生殖细胞就会雄性化。

研究人员说，通常在胎儿期，“Ｎａｎｏｓ２”蛋白质被送入生殖细胞，生殖细胞就形成精子。而无精子症很可能是这种机制不能顺利进行造成的。

这项研究成果已经刊登在最新一期美国《科学》杂志上。

《组织学与胚胎学》

二、生殖系统的发生

胚胎的遗传性别虽决定于受精时与卵子结合的精子种类（23，X或23，Y），但直到胚胎第7周，生殖腺才开始有性别的形态学特征。在胚胎早期，男性和女性的生殖系统是相似的，称为生殖器官未分化期。胚胎的外生殖器则要到第9周才能辨认性别，因此，生殖系统（包括生殖腺、生殖管道及外生殖器）在发生中均可分为性未分化和性分化两个阶段。

（一）睾丸和卵巢的发生

生殖腺来自体腔上皮、下皮下方的间充质及原始生殖细胞三个不同的部分。

1．未分化性腺的发生 人胚第5周时，左、右中肾嵴内侧的表面上皮下方间充质细胞增殖，形成一对纵行的生殖腺嵴（图23－2）。不久，生殖腺嵴的表面上皮向其下方的间充质生出许多不的细胞索，称初级性索（primary

sex cord）。胚胎第4周时，位于卵黄囊后壁近尿囊处有许多源于内胚层的大圆形细胞，称原始生殖细胞（primodial

germ cell）。它们于第6周经背侧肠系膜陆续向生殖腺嵴迁移，约在1周内迁移完成，原始生殖细胞进入初级性索内（图23－8）。



　图23－8 原始生殖细胞及其迁移示意图

2．睾丸的发生

原始生殖腺有向卵巢方向分化的自然趋势。若原始生殖细胞及生殖腺嵴细胞膜表面均具有组织相容性Y抗原（histocompatibility Y antigen H-Y抗原）时，原始生殖腺才向睾丸方向发育。一般情况下，性染色体为XY的体细胞胞膜上有H-Y抗原，而性染色体为XX的体细胞胞膜上则无H-Y抗原，故具有Y性染色体的体细胞，对未分化生殖腺向睾丸方向分化起决定性作用。目前认为，编码H-Y抗原的基因位于Y染色体的短臂近着丝点的部位。人胚第7周，在H-Y抗原的影响下，初级性索增殖，并与表面上皮分离，向生殖腺嵴深部生长，分化为细长弯曲的袢状生精小管，其末端下互连接形成睾丸网。第8周时，表面上皮下方的间充形成一层白膜，分散在生精小管之间的间充质细胞分化为睾丸间质细胞，并分泌雄激素。在人胚14～18周，间质细胞占睾丸体积一半以上，随后数目迅即下降，出生后睾丸内几乎见不到间质细胞，直至青春期才重现。胚胎时期的生精小管为实心细胞索，内含两类细胞，即由初级性索分化来的支持细胞和原始生殖细胞分化的精原细胞。生精小管的这种结构状态持续至青春期前（图23－9）。



　图23－9 睾丸与卵巢的分化

3．卵巢的发生

若体细胞和原始生殖细胞的膜上无H－Y抗原，则未分化性腺自然向卵巢方向分化。卵巢的形成比睾丸晚。人胚第10周后，初级性索向深部生长，在该处形成不完善的卵巢网。随后，初级性索与卵巢网都退化，被血管和基质所替代。成为卵巢髓质。此后，生殖腺表面上皮又形成新的细胞索，称次级性索（secondary

sex cord）或皮质索（cortical cord），它们较短，分散于皮质内。约在人胚第16周时，皮质索断裂成许多孤立的细胞团，即为原始卵泡。原始卵泡的中央是一个由原始生殖细胞分化来的卵原细胞，周围是一层由皮质索细胞分化来的小而扁平的卵泡细胞。卵泡之间的间充质组成卵巢基质（图23－9）。胚胎时期的卵原细胞可分裂增生，并分化为初级卵母细胞。足月胎儿的卵巢内约有100万个初级卵泡，尽管在母体促腺激素的刺激下，有部分卵泡可生长发育，但它们很快退化，而大多数的初级卵泡一直持续至青春期前。

4．睾丸和卵巢的下降 生殖腺最初位于后腹壁的上方，在其尾侧有一条由中胚层形成的索状结构，称引带（gubernaculum），它的末端与阴唇阴囊隆起相连，随着胚体长大，引带相对缩短，导致生殖腺的下降。第3个月时，生殖腺已位于盆腔，卵巢即停留在骨盆缘下方，睾丸则继续下降，于第7～8个月时抵达阴囊。当睾刃下降通过腹股沟管时，腹膜形成鞘突包于睾丸的周围，随同睾丸进入阴囊，鞘突成为鞘膜腔。然后，鞘膜腔与腹膜腔之间的通道逐渐封闭（图23－10）。



图23－10 睾丸下降

（二）生殖管道的发生和演变

1．未分化期 人胚第6周时，男女两性胚胎都具有两套生殖管，即中肾管和中肾旁管（paramesonephric

duct，又称Müller管）。中肾旁管由体腔上皮内陷卷褶而成，上段位于中肾管的外侧，两者相互平行；中段弯向内侧，越过中肾管的腹面，到达中肾管的内侧；下段的左、右中肾旁管在中线合并。中肾旁管上端呈漏斗形开口于腹腔，下端是盲端，突入尿生殖窦的背侧壁，在窦腔内形成一隆起，称窦结节（sinus

tubercle,，又称Müller结节）。中肾管开口于窦结节的两侧（图23－11）。



图23－11 女性生殖管道的演变    A第3个月 B卵巢下降后

2．女性生殖管道的分化

若生殖腺分化为卵巢，因缺乏睾丸间质细胞分泌雄激素的作用，中肾管逐渐退化；同时，因缺乏睾丸支持细胞分泌的抗中肾旁管激素的抑制作用，中肾旁管则充分发育。中肾旁上段和中段分化形成输卵管；两侧的下段在中央愈合形成子宫及阴道穹隆部。阴道的其余部分则由尿生殖窦后壁的窦结节增生而成的阴道板形成。阴道板起初为实心结构，在胚胎第5个月时，演变成管道,，内端与子宫相通，外端与尿生殖窦腔之间有处女膜相隔（图23－11，23－12）。



图23-12 子宫和阴道的形成

3．男性生殖管道的分化

若生殖腺分化为睾丸，间质细胞分泌的雄激素促进中肾管发育，同时支持细胞产生的抗中肾旁管激素抑制中肾旁管的发育，使其逐渐退化。雄激素促使与睾丸相邻的十几条中肾小管发育为

附睾的输出小管，中肾管头端增长弯曲成附睾管，中段变直形成输精管，尾端成为射精管的精囊（图23－13）。



图23-13 男性生殖管道的演变

A第3个月 B睾丸下降后

（三）外生殖器的发生

1．未分化期 人胚第9周前，外生殖器不能分辨性别。第5周

初，尿生殖膜的头侧形成一隆起，称生殖结节（genital tubercle）。尿生殖膜的两侧各有两条隆起，内侧的较小，为尿生殖褶（urogenital

fold），外侧的较大，为阴唇阴囊隆起（labio-scrotal swelling）。尿生殖褶之间的册陷为尿道沟，沟底覆有尿生殖膜。第7周时，尿生殖膜破裂。

2．男性外生殖器分化

在雄激素的作用下，促使外生殖器向男性发育。生殖结节伸长殂成阴茎，两侧的尿生殖褶沿阴茎的腹侧面，从后向前合并成管，形成尿道海绵体部。左右阴唇阴囊隆起移向尾侧，并相互靠拢，在中线处愈合成阴囊（图23－14）。

3．女性外生殖器分化

因无雄激素的作用，外生殖器自然向女性分化。生殖结节略增大，形成阴蒂。两侧的尿生殖褶不合并,形成小阴唇。左右阴唇阴囊隆起在阴蒂前方愈合，形成阴阜，后方愈合形成阴唇后连合，大部分不愈合成为大阴唇。尿道沟扩展，并与尿生殖窦下段共同形成阴道前庭（图23－14）。



图23－14 男、女外生殖器的发育

（四）生殖系统的常见畸形

1．陷睾

睾丸未下降至阴囊而停留在腹腔或腹股沟等处 ，称隐睾（crytorchidism）（图23－15）。据统计，约有30％的早产儿及3％的新生儿睾丸未降入阴囊，其中大部分在一岁未可降入阴囊，仍有约1％为单侧或双侧隐睾。因腹腔温度高于阻囊，故隐睾会影响精子发生，双侧隐睾可造成不育。

2．先天性腹股沟疝 先天性腹股沟疝（congenital

inguinal hernia）多见于男性。若腹腔与鞘突间的通道没有闭合，当腹压增大时，部分肠袢可突入鞘膜腔，形成先天性腹股沟疝（图23－15）。

3．双子宫 双子宫（double uterus）是因左右中肾旁管的下段未愈合所致。较常见的是上半部未全愈合，形成双角子宫。若同时伴有阴道纵隔，则为双子宫双阴道（图23－15）。

4．阴道闭锁 阴道闭锁（viginal atresia）或因窦结节未形成阴道板，或因阴道板未形成管腔。有的为处女膜未穿通，外观不见阴道。

5．尿道下裂

因左右尿生殖褶未能在正中愈合，造成阴茎腹侧面有尿道开口，称尿道下裂（hypospadias），发病率约为1‰～3.3‰（图23－15）。



图23－15 生殖系统先天性畸形

A隐睾 B先天性腹股沟疝 C尿道下裂 D双子宫双阴道

6．两性畸形 两性畸形（hemaphroditism）又称半阴阳，是因性分化异常导致不同程度的性别畸形，患者的外生殖器常男女分辨不清。按生殖腺结构不同。两性畸形可分为两类：①真两性畸形，极为罕见，患者体内同时有睾丸及卵巢，性染色体属嵌合型，即具有46，xy和46，xx两种染色体组型，第二性征可呈男性或女性，但外生殖器男女分辨不清。②假两假畸形，患者体内只有一种生殖腺，按所含睾丸或卵巢的不同，又可区分为男性假两性畸形和女性假两性畸形。前者虽具睾丸，但外生殖器似女性，染色体组型为46，xy，主要由于雄激素分泌不足所致；后者具有卵巢，但外生殖器似男性，染色体组型为46，xx，由于雄激素分泌过多所致，常见为先天性男性化肾上腺增生症，肾上腺皮质分泌过多雄激素，使外生殖器男性化。

7．睾丸女性化综合征 睾丸女性化综合征（testicular

feminization syndrome）患者虽有睾丸，也能分泌雄激素，染色体组型为46，xy，但因体细胞和中肾细胞缺乏雄激素受体，使中肾管未能发育为男性生殖管道，外生殖器也未向男性方向分化，而睾丸支持细胞产生的抗中肾旁管管激素仍能抑制中肾旁管的发育，故输卵管与子宫也未能发育，患者外阴呈女性，且具有女性第二性征。