抗生素篇-抗真菌药

1、定义

抗真菌药：能抑制或杀灭真菌的药物。

2、分类

抗生素篇-抗真菌药

按照作用部位分类

抗生素篇-抗真菌药

按结构不同分类

3、作用机理

目前应用于临床的抗真菌药物

，就其作用机制分类，大致可以分为3种：

（1）作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括：酮康唑等咪唑类药物、多烯类抗生素、两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；

（2）作用于真菌细胞壁

合成的抗真菌药物，如：棘白菌素类药物卡泊芬净，其抑制真菌细胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；

（3）作用于核酸合成的抗真菌药物，如：5-氟胞嘧啶等;

随着广谱抗生素及免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染在呼吸科越来越常见。为了帮助呼吸科医生更好地掌握抗真菌药物的使用，本文就临床常用抗真菌药物的分类及作用机制、抗菌谱、临床应用及注意事项作一总结，具体如下：

一、常用抗真菌药分类及作用机制

制霉菌素，口服吸收很差，主要用于治疗消化道念珠菌病。特比萘芬、灰黄霉素，口服主要用于浅表真菌感染（皮肤、毛发及指甲）。

1. 真菌细胞壁合成抑制剂

β-（1,3）-D-葡聚糖是真菌细胞壁的主要成分之一。刺白菌素类（米卡芬净、卡泊芬净）主要通过抑制β-（1,3）-D-葡聚糖的合成发挥抗真菌作用。

因为人类细胞没有细胞壁，刺白菌素类的相对没有毒性。

2. 细胞膜稳定性抑制剂

多烯类（两性霉素B、制霉菌素）通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，发挥抗真菌作用。

两性霉素B的抗真菌作用以及毒性均与损伤细胞膜有关。

幸运的是，两性霉素B与真菌细胞膜上麦角甾醇的结合力，是与人体细胞膜上胆固醇的结合力的500倍。

3.麦角甾醇合成抑制剂

三唑类（伊曲康唑、泊沙康唑）主要通过抑制微粒体酶14-α-甾醇去甲基酶，从而抑制麦角甾醇的合成，发挥抗真菌作用。

丙烯胺类（特比萘芬、布替萘芬）主要是通过抑制角鲨烯环氧化酶，抑制麦角甾醇前体羊毛甾醇的合成，发挥抗真菌作用。

1. 真菌核酸合成抑制剂

嘧啶类（氟胞嘧啶）在真菌细胞内转化为5-氟尿嘧啶，通过抑制核酸的合成，发挥抗真菌作用。

二、抗菌谱

氟胞嘧啶对隐球菌

、念珠菌有较强的作用。因为氟胞嘧啶可迅速产生耐药性，临床上主要是与两性霉素B合用治疗严重的真菌感染。

常用抗真菌药的抗菌谱见下。注意：米卡芬净、卡泊芬净、阿尼芬净

的抗菌谱相同。

氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶可透过血脑屏障。氟康唑、氟胞嘧啶以原形通过肾脏排泄的量＞80%。

伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、米卡芬净、卡泊芬净以原形通过肾脏排泄的量＜2%。

临床主要根据抗菌谱、药代动力学特点、感染的严重程度等选择抗真菌药物。例如：

1、侵袭性肺曲霉病

首选伏立康唑，备选艾沙康唑。

0 不推荐；+ 有活性；++ 推荐；± 不确定

2、念珠菌病 血流感染：首选卡泊芬净或米卡芬净。尿路感染：首选氟康唑，备选两性霉素B(氟康唑主要以原形通过肾脏排泄)。

0 不推荐；+ 有活性；++ 推荐；± 不确定

3.隐球菌病  

非脑膜炎：首选氟康唑，严重者选用两性霉素B。脑膜炎：两性霉素B+氟胞嘧啶，维持期选用氟康唑（氟胞嘧啶、氟康唑可进入脑脊液）。

4.毛霉菌病

首选两性霉素B，备选艾沙康唑。

三、各类抗真菌药临床应用及注意事项
三唑类
三唑类抗真菌药物具体用药方案见下表 。

注意事项：

1. 不良反应中胃肠道反应最常见，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。其次为皮肤反应，包括皮疹瘙痒和荨麻疹等。
2. 因可导致严重心律紊乱，本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用。

3. 伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭史的患者。
4. 因通过细胞色素 P450 同工酶代谢，与华法林、环孢素 A、他克莫司、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制剂、苯二氮䓬类、他汀类、双氢吡啶钙通道阻滞剂、磺脲类口服降糖药和长春碱等药物存在相互作用。

棘白菌素类
本品用于侵袭性念珠菌病、对其他抗真菌药物治疗无效或不耐受的曲霉病。

该类药物是伴有中性粒细胞减少的念珠菌血症，且近期有唑类使用史患者的首选用药。

卡泊芬净成人剂量第 1 日 70 mg，以后每日 50 mg，静脉滴注 1 小时（疗效不佳者可每日 70 mg)。

米卡芬净成人剂量 50 ~ 100 mg/d，静脉滴注，曲霉感染可增至每日 50 ~ 300 mg。

氟胞嘧啶类
口服是首选方法。不能口服的患者，可以静脉滴注或腹腔内灌注，治疗系统性念珠菌感染，为避免耐药性出现，开始即宜以大剂量。

肾功能正常的成人 150 mg/(kg.d) 或 5 ~ 8 g/d，分 4 次服用，间隔 6 小时。如果肾功能受损，首剂应减至 25 mg/kg，之后调整剂量和给药间隔。注意事项：因极易产生耐药，一般不单独用药，常合并两性霉素 B 或三唑类抗真菌药物同时使用。

多烯类（两性霉素 B 及其含脂制剂）
该药不经黏膜吸收，胃肠道只吸收少量，故只有静脉制剂，其半衰期长达 24 h，可每日 1 次给药。组织穿透力弱，不易通过血脑屏障进人脑脊液，经单用静滴该药治疗真菌性脑膜炎无效者，可同时鞘内给药。

一般从小量开始，初始每日 0.5 ~ 1 mg，加入 5% 葡萄糖液 500 mL 中缓慢静滴，避光，时间 4 ~ 6 h 或更长 (含脂制剂 2 ~ 4 h），第 2 日和第 3 日各为 2 mg 和 5 mg，若患者无严重反应，则每天增加 5 mg。最高剂量成人为 50 mg。对于绝大多数深部真菌感染，用两性霉素 B 治疗 6 ~ 8 周，总剂量 1 ~ 2 g。

注意事项：

1. 两性霉素 B（去氧胆酸盐）毒性大，不良反应多见，以肾损害居多，少数患者还可出现肝毒性、低钾血症、血流系统毒性，因此用药期间应定期监测肾功能、肝功能、血电解质、周围血象、心电图等，以尽早发现异常及时处理。应避免联合应用其他肾毒性药物，若血尿素氮和肌酐高于正常，应根据其损害程度减量或暂停给药。
2. 因肾功能减退，或不能耐受两性霉素 B(去氧胆酸盐) 治疗者，可考虑选用两性霉素 B 含脂制剂。
3. 组织穿透力弱，但不易通过血脑屏障进人脑脊液，经单用静滴该药治疗真菌性脑膜炎无效者，可同时鞘内给药。

总结

真菌感染不容小觑，如为侵袭性肺真菌则病情更为严重，且病死率高，而及时而有效的抗真菌治疗对缓解病情和改善预后有着重要意义。呼吸科医师应重视真菌病原学检测，如痰和肺泡灌洗液真菌培养、G 试验和 GM 试验等，早诊断，早治疗，并科学规范使用抗真菌药物。

抗真菌药物种类太多，伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑怎么选?

一、伏立康唑

伏立康唑（福丽康欣）是临床上常用到的抗真菌感染药物，主要用于侵袭性曲霉病、念珠菌引起的严重感染，以及放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染。此外，也可用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的真菌感染。

二、氟康唑

氟康唑（康锐）是属于咪唑类的抗真菌药一种，主要用于真菌感染所导致的相关疾病，比如呼吸道相关的真菌感染性疾病、腹膜炎、肺炎、尿路感染以及外阴阴道炎等疾病。氟康唑主要是可以高度选择性的干扰真菌细胞的P450酶活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，起到抗真菌的作用。

三、伊曲康唑

伊曲康唑（美扶）也是比较常见的抗真菌感染的药物，主要用于皮肤出现真菌性感染、花斑癣、真菌性角膜炎、口腔念珠菌病、甲真菌病等。伊曲康唑可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制麦角甾醇合成。

虽说三“唑”都是抗真菌药物，而伏立康唑比伊曲康唑抗菌谱更广，不管患者选择哪个“唑”，都要针对自身情况而定，遵医嘱服用抗真菌药物，切勿盲目服用。

临床常用抗深部真菌药物三唑类
1. 氟康唑（大扶康）
第一代三唑类，临床最常见，也是最容易获得的抗真菌药，适用于念珠菌血症和播散性念珠菌病，但对克柔念珠菌和光滑念珠菌天然耐药，对曲霉菌和毛霉菌无效。
为未使用过唑类的非中性粒细胞减少的轻、中度念珠菌血症患者的首选，也是口咽部、食管和阴道念珠菌病的标准治疗药物。特别适用于泌尿系感染；对脑脊液和眼玻璃体具高穿透性，可用于中枢神经系统念珠菌病和念珠菌眼内炎的治疗。能预防易感人群真菌感染。妊娠期用药 C 类。
不良反应主要是胃肠不适、肝功能异常等；转氨酶轻度升高可密切监测，≥ 5 倍考虑停药。
药物用法：治疗：200-400 mg/d，预防：50-100 mg/d；肌酐清除率 <50 ml/min：剂量减半。
2. 伊曲康唑（斯皮仁诺）
第一代三唑类，广谱，常用于曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等的治疗（静脉和口服液序贯使用）或中性粒细胞减少患者真菌感染的预防（口服液），但对毛霉菌、烟曲霉菌无效。
尿液中和脑脊液浓度低，不适于尿路感染和脑膜炎；口服（胶囊剂）可用于治疗皮肤等浅部真菌感染。不可用于充血性心力衰竭病史的患者。不推荐用于儿童患者。妊娠期用药 C 类。
不良反应主要是胃肠道反应、头痛、皮疹等。长期用药可有低血钾、肝炎。转氨酶轻度升高可密切监测，≥ 5 倍考虑停药。
药物用法：治疗：第 1-2 天：200 mg，静滴，bid；第 3-14 天：200 mg，静滴，qd，时间 ≥ 1 h；之后序贯使用口服液，200 mg，bid。预防：口服液每天 5 mg/kg，2-4 周。肌酐清除率 <30 ml/min 时，不推荐静脉给药，可改为口服，口服液比胶囊剂生物利用度高。
3. 伏立康唑（威凡）
第二代三唑类，广谱，推荐用于治疗肺曲霉菌病或念珠菌血症,   对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效，可替代 L2AmB 用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗。但对克柔念珠菌作用不明显, 对卡氏肺孢子菌、毛霉菌、根霉菌无效。
组织中浓度大于血浓度，对脑脊液和玻璃体的穿透良好；尿中浓度低，不适于尿路感染；不推荐用于 2 岁以下儿童患者。妊娠期用药 C 类。
不良反应主要为视觉异常、肝功能异常和皮疹。
药物用法：负荷剂量：静脉给予 6 mg/kg，q12 h，连用 2 次，不得超过每小时 3 mg/kg，在 1-2 h 内输完。维持剂量：静脉给予 4 mg/kg，q12 h，不耐受者降至 3 mg/kg，q12 h。中轻度肝硬化：剂量减半，中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药，仍可用口服。
棘白菌素类
对念珠菌、曲霉菌、双相真菌和卡氏肺孢子菌有效，但对隐球菌、毛霉菌、根霉菌、镰刀霉无效。为中性粒细胞减少念珠菌血症近期有唑类药物使用史者的首选药物。不宜用于中枢神经系统及尿路的念珠菌属感染。肾功能减退时不需调整剂量，肝功能减退时除卡泊芬净外亦不需调整剂量。卡泊芬净在中度肝功能不全者需减量应用。妊娠期用药 C 类。
1. 卡泊芬净（科赛斯）
目前推荐作为粒细胞减少伴持续高热患者的经验性抗真菌治疗的一线用药，和侵袭性曲霉病的二线用药。
肝损害远低于伏立康唑，优先用肝硬化病史患者。对血透患者和肾移植患者的中性粒细胞功能的修复重建具有一定作用。适用于 3 月龄以上儿童。
只有静脉剂型，也可通过气雾剂吸入预防卡氏肺囊虫肺炎。不良反应较低 (1-2%)，类似感冒的症状、组胺样反应以及胃肠道症状。
药物用法：第 1 天 70 mg/d，之后 50 mg/d，不得使用任何含有葡萄糖的稀释液，输注时间不得少于 1 h。
2. 米卡芬净（米开民）
在同类药物中抗真菌活性最强，对近平滑念珠菌作用较差，适用于对其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。被批准用于治疗食道假丝酵母菌感染、骨髓移植和艾滋病患者及中性粒细胞减少症的预防治疗。儿童也可使用。
只有静脉剂型。不良反应较少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。
药物用法：治疗：150 mg/d，预防：50 mg/d。静滴应先用生理盐水冲洗输液管路，缓慢给药 (>1 h)，并注意避光。
多烯类
1. 两性霉素 B
抗菌谱广，几乎对所有真菌有效（包括毛霉菌、根霉菌），除了卡氏肺孢子菌、土曲霉菌，适用于所有敏感侵袭性真菌感染的治疗；含脂制剂适用于肾功能不全患者、两性霉素 B 去氧胆酸盐不能耐受或治疗无效的侵袭性真菌病患者。脂质体还可用于中性粒细胞缺乏伴发热疑为真菌感染患者的经验治疗。
不易通过血脑屏障，治疗隐球菌脑膜炎时须鞘内注射；肠道真菌感染：口服。属妊娠期 B 类药物。
不良反应较多较重，初次注射常见寒战、呕吐、静脉炎、体温升高等，静滴前可给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。
药物用法：避光缓慢静滴（不短于 6 h），开始先以 1-5 mg（或 0.02-0.10 mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加 5 mg，增至一次 0.6-0.7 mg/kg 时即可暂停增加剂量。成人最高一日剂量不超过 1 mg/kg，每日或隔 1-2 日给药 1 次，累积总量 1.5-3.0 g。
2. 制霉菌素
抗真菌作用和毒性与两性霉素 B 相似，且不易产生耐药性。口服吸收少，对全身性真菌感染无效，主要用于胃肠道、口腔真菌感染。较大剂量时可发生消化道反应，减量或停药后迅速消失。
药物用法：口服，成人一次 50-100 万 U，tid；小儿按体重 5-10 万 U/kg·d，分 3-4 次。
嘧啶类
氟胞嘧啶
抗菌谱较两性霉素 B 窄，主要用于念珠菌、隐球菌的严重感染，不宜单用，常与两性霉素 B 合用于治疗侵袭性念珠菌病（如心内膜炎和脑膜炎），也可用作念珠菌尿路感染的备选治疗。
不良反应较多，应定期监测。属妊娠期用药 C 类，儿童不推荐用。
药物用法：每天 100-150 mg/kg，口服分 4 次，静滴分 2-4 次。成人一般每次 2.5 g，滴速 4-10 ml/min。肾功能不全者需减量，严重肾功能不全禁用。