三唑类抗真菌药物

    近年来，随着器官移植和导管技术的推厂，广谱抗生素、抗肿瘤、免疫抑制剂的大量使用以及免疫缺陷和抗生素耐药患者的增加，侵袭性真菌病的发病率和致死率显著上升，严重威胁人类健康，针对该领域的药物防治己成为新的研究热点。目前，治疗侵袭性真菌病的药物主要包括：多烯类（两性霉素B及其脂质体）、唑类（咪唑类和三唑类）、氟嘧啶类(5-氟胞嘧啶)和棘白菌素类（卡泊芬净）。其中，三唑类抗真菌药物具有抗菌能力强和毒性低的特点，临床应用较广。但第一代药物存在抗菌谱窄、生物利用度低以及易产生耐药性等局限，不能完全满足临床治疗的需要，伏立康唑等第二代三唑类抗真菌药物值得关注。本文综述三唑类抗真菌药物的作用机制、药理学特点以及临床应用研究，以期为侵袭性真菌病的临床治疗提供参考。

1、三唑类抗真菌药物的作用机制和药物动力学特点

    三唑类药物是唑类抗真菌药物中的一类重要成员，主要包括氟康唑和伊曲康唑等第一代品种；以及伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑等第二代品种。本类药物常用于侵袭性真菌病的预防和治疗。唑类抗真菌药物主要是通过对细胞色素P450依赖酶羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用，有效抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致细胞膜麦角固醇缺乏；并可随真菌细胞内甲基化羊毛固醇和过氧化在细胞内积聚，导致膜相关细胞功能发生改变，从而起到抑制杀灭真菌的作用。

    临床目前常用的三唑类抗真菌药物主要是氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，其药物动力学特点见表

1。氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均可静脉注射(IV)或口服用药（胶囊或混悬液），而泊沙康唑仅能口服用药。伏立康唑与氟康唑结构相近，口服易吸收，生物利用度高。前者药物动力学特征呈非线性分布，其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高腊食物也会降低其生物利用度；后者药物动力学特征呈线性分布，生物利用度不受进食和胃液酸度的影响；伏立康唑静注给药效果更佳。伊曲康唑与泊沙康唑结构相近，口服溶液剂型的生物利用度在饭后约为55%，禁食状态下有所提高，但口服用药的生物利用度较氟康唑和伏立康唑低，且更不稳定；然而，其胶囊剂型在胃液酸度较低或禁食状态下生物利用度更低。另外，泊沙康唑的生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影响，即药物总量达到一定程度后，生物利用度并不随药量增加而增加，但服药期间的高脂饮食、高脂营养液支持或饮用碳酸饮料等都可促其吸收。氟康唑具有高水溶性的特征，其分布几乎累及全身体液，在脑脊髓液中的渗透浓度相当高，约为血浆浓度的50%～60%。伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑具有中度水溶性；前两者具有高血浆蛋白结合率(>98%)，后者血浆蛋白结合率为58%，其中伏立康唑在脑沓液和中枢神经系统的渗透性与氟康唑相近。

氟康唑是CYP3A4、CYP2C8/9和CYP2C19的中效抑制剂。伊曲康唑是CYP3A4的强效抑制剂，当联合使用经由CYP3A4代谢的药物时，可产生严重的药物相互作用，故合并肝肾损伤患者(CLCR30～80 ml/min)应慎用，CLCR<30ml/min者禁用。受CYP2C19的遗传差异影响，中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积。泊沙康唑主要在肝脏被葡茬糖醛酸转移酶代谢，药物闾相互作用程度低于伏立康唑或伊曲康唑，并可通过CYP3A4来抑制药物fJ谢的清除率，对于有肾脏损伤或中重度肝病的患宅不建议调整剂量。

2、第二代三唑类抗真菌药物的临床应用

2.1伏立康唑(voriconazole)

    2004年，美国食品和药物管理局(FDA)批准伏立康唑为曲霉菌或念珠菌血症的首选用药。伏立康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。Herbrecht等的双盲、随机对照试验纳入侵袭性肺曲霉病患者．分为伏立康唑治疗组(n=144)和两性霉素B对照组(n=133)，治疗12周后，伏立康唑组的有效毒(53%对32%)、存活率(72%对58%)均高于对联组，其不良反应发生率(13%对24%)低于对照组．提示，伏立康唑治疗曲霉病的疗效高于两性霉素B：但并未达到理想，故其联合棘白菌素类药物的治疗方案可能更有前景，相关前瞻性临床研究己逐渐开展。但也有学者认为，频繁联用抗真菌药物预防侵袭性真菌病并未能提高生存率。此外，伏立康唑对现有抗真菌药敏感性较低的菌属（如足放线病菌属和镰刀菌属）也有疗效。近年来，临床还适用于食管念珠菌病、某些血液系统疾病（发热期中性粒细胞减少）的经验治疗，以及隐球菌病和真菌病流行时的预防治疗，均获得良好疗效。Qiu等纳入227例异体造血干细胞移植患者，分别采用伏立康唑(200 mg/d)和氟康唑(200 mg/d)进行预防治疗，结果发现，伏立康唑治疗组合并侵袭性真菌病的发病率显著低于对照组，且耐受性良好。

表1常用三唑类抗真菌药物的药物动力学参数

品  名	生物利用度(%)	消除半衰期(h)	蛋白结合率(%)	分布容积(l/kg)	表观清除率(ml/min)	肾消除比(%)
氟康唑	>80	22～37	12	0.7～0.8	17～19	80
伊曲康唑	55	15～46	>99	10.7	381	<1
伏立康唑	96	6	58	2	100～333	<2
泊沙康唑	/	20～60	>98	25	192～363	<1

    伏立康唑出现的不良反应一般为一过性，可能与伏立康唑的血药浓度有关。当血药浓度大于5.5mg/L时，肝功能损伤的发生率将明显增加，神经毒性的不良反应发生率也升高。常见的不良反应包括：可逆性视力障碍（包括感光性增强和视力模糊，<30%），转氨酶增高(<15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等（<10%)。

2.2泊沙康唑(posaconazol)

  2005年泊沙康唑在德国上市，FDA也于次年9月批准其上市。该药抗菌谱广，对念珠菌属（包括第一代三唑类抗菌药耐药株）、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。临床主要用于侵袭性真菌病的补救治疗。近年来，该药在预防血液系统疾病伴发侵袭性真菌病方面也效果显著，如造血干细胞移植、骨髓增生异常综合征和急性粒细胞白血病等。Duarte等开展了一项国际多中心随机试验研究，收集了中性白细胞减少症的高危患者，分别给予泊沙康唑200 mg/d(n=20)和泊沙康唑300 mg/d (n=34)进行对比治疗，结果发现，300 mg/d治疗组获得更好的预防效果，且患者耐受良好。但Bourdelin等开展的一项前瞻性临床试验收集了35例急性白血病化疗或造血干细胞移植患者，给予泊沙康唑800 mg/d治疗，与传统疗法的对照组相比，两组的侵袭性真菌病发病率并无显著差异。说明该药预防侵袭性真菌病的有效性还待进一步评估。

  泊沙康唑主要依靠尿苷二磷酸葡萄糖苷化进行代谢，因此和清除通路相关的抑制剂或诱导剂（如利福布丁、苯妥英）联用会影响泊沙康唑的血浆浓度。同时，泊沙康唑又是CYP3A4酶抑制剂，与某些药物联用时，其血浆浓度会增加，应予减量，如环孢素(需减量75%)、他克莫司(需减量60%)、利福布丁、咪达唑仑和苯妥英等。而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶诱导剂，如利福平、利福喷丁等可降低本品的血药浓度。有关泊沙康唑不良反应的研究报道不多，主要包括以腹泻为主的胃肠道症状，痤疮样面容，短暂性肝功能异常（包括轻中度谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素升高）。此外，本品易诱发心律失常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患者。

2.3雷夫康唑(ravaconazole)

    雷夫康唑与氟康唑和伏立康唑结构相似，都含有1个噻唑基，具有抗真菌作用，与线性药物动力学药物联含用药时，生物利用度达47%～74%，半衰期达100 h。雷夫康唑可口服用药，吸收良好，饮食后用药更佳。该药不良反应较少，主要为头痛，无论是单剂量还是多剂量用药，健康的受试者均可耐受。体外试验显示，该药对念珠菌属（包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌）、曲霉菌属、放线菌属、镰刀菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属以及其他的酵母和霉菌均具有活性，对曲霉菌属具有杀菌活性。Elizondo等分别采用雷夫康唑和氟康唑治疗小鼠白色念珠菌性阴道炎，14d后虽然两组的真菌均没有被完全清除，但雷夫康唑组的真菌量较对照组更低，提示，雷夫康唑对受试动物感染的白色念珠菌更敏感。Gupta等通过对151例患者进行的多中心随机对照双盲试验发现，200 mg/d是雷夫康唑最为有效的剂量。

3、结语

目前，第二代三唑类抗真菌药物己成为侵袭性真菌病预防和治疗的一线药物。值得注意的是，随着我国卫生医疗水平的不断提高，儿科侵袭性真菌病逐渐引起人们关注，其中三唑类抗真菌药物将起到了不可替代的作用。各种唑类抗真菌药物对细胞色素P450依赖酶羊毛固醇14α-去甲基化酶有不同的亲和性，故需警惕各药间的协向或拮抗作用及抗真菌活性。随着伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑逐步应用于临床，CYP介导的相反作用和药物间相互作用发生的概率日益增加。因此，治疗药物浓度监测对于接受三唑类抗真菌药物治疗的患者来说是必不可少的。一般认为接受伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑等药物治疗的患者，应连续进行4～7d的血液监测。

三唑类抗真菌药物是治疗深部真菌感染的一线首选药物，主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑等。该类药物主要通过抑制真菌中由细胞色素P450（CYP450）介导的14α-甾醇去甲基化，干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，从而增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。本文旨在梳理这5种药物，以期为临床合理用药提供参考。

一药动学参数

表1  5种三唑类抗真菌药物的药动学参数比较

（来源：作者整理）

二真菌谱

表2  5种三唑类抗真菌药物的真菌谱比较

数据来源：《热病：桑德福抗微生物治疗指南》（第50版）。++：推荐，为一线治疗药物；+：有活性，为备选药物；±：不确定；0：不推荐

（来源：作者整理）

三要点梳理
01
氟康唑

（1）适应症：主要用于克柔念珠菌以外的念珠菌病、新型隐球菌病、隐球菌脑膜炎经两性霉素B联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗用药、球孢子菌病、芽生霉菌。

（2）治疗定位：是治疗念珠菌尿路感染的首选用药；是口咽、食管、阴道念珠菌病的标准治疗用药；因能透过血脑屏障而可用于治疗中枢神经系统感染。

（3）药动学特点：口服生物利用度较高，受食物、胃肠pH影响较小，用药后可分布于所有组织或体液。

（4）不良反应：可见恶心、腹痛、腹泻及胀气等胃肠道反应，少数患者可出现头痛、失眠等神经系统反应。

02
伊曲康唑

（1）适应症：针剂适用于中性粒细胞缺乏并怀疑真菌感染患者的经验治疗，还可适用于治疗肺部及肺外芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的曲霉病。胶囊剂已较少用于治疗深部真菌感染，口服吸收差，适用于治疗皮肤真菌所致的足趾和（或）手指癣。

（2）药动学特点：无论注射或口服，尿液及脑脊液中均无原形药，故不宜用于尿路感染和中枢神经系统的感染。药物制剂中均含羟丙基-β-环糊精，故重度肾功能损害者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用。药动学呈非线性，需要进行血药浓度监测。

（3）用药警示：由于其具有负性肌力作用，故不可用于充血性心力衰竭患者。

（4）不良反应：最常见的有消化系统反应、头痛、眩晕等，少数患者还可发生低血钾、低血压及水肿。

03
伏立康唑

（1）适应症：是侵袭性曲霉病的首选用药；也可用于非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），以及预防接受异基因造血干细胞移植的高危患者中的侵袭性真菌感染。

（2）药动学特点：口服生物利用度较高，可透过血脑屏障，中枢分布较好；但静脉注射应至少维持3天以上，才可考虑序贯治疗。

（3）用药警示：其代谢具有可饱和性，药动学呈非线性，在相同剂量下具有较大的个体差异；对于亚洲人群，在使用期间建议进行血药浓度监测，并应给予负荷剂量[1]。

（4）不良反应：常见视觉障碍、皮疹及肝功能异常等。

04
泊沙康唑

（1）适应症：为伊曲康唑的衍生物，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一可用于预防侵袭性曲霉病的抗真菌药物；可作为具有曲霉菌和念珠菌高感染风险的严重免疫缺陷患者的预防用药；对耐氟康唑的念珠菌仍然有效，对毛霉菌有特殊活性，可作为毛霉菌感染的一线治疗。

（2）药动学特点：药物亲酯性强，与高脂肪餐同服吸收率明显升高；主要通过UDP葡糖苷酸化代谢，不通过CYP450介导的氧化（有别于其他三唑类抗真菌药物）。

（3）用药说明：口服混悬液须在进餐期间或进餐后立即（20min内）服用；针剂需要通过经中央静脉导管或经外周静脉穿刺中央静脉置管给药。有的剂型辅料中含有磺丁基醚倍他环糊精钠，中、重度肾功能不全者使用可能导致蓄积。

（4）不良反应：可能发生药物性心律失常者应慎用，不建议泊沙康唑与已知可延长QT间期的药物联用。

05
艾沙康唑

（1）适应症：在我国用于治疗成人侵袭性毛霉病、曲霉病。《欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）及欧洲医学真菌联合会（ECMM）2013年毛霉菌病诊断和管理联合临床指南》（ESCMID and ECMM Joint Clinical Guidelines for the Diagnosis and Management of Mucormycosis 2013）推荐，艾沙康唑可用于毛霉病的初始治疗（BⅡ等级）和挽救治疗（AⅠ等级）[2]。该药在尿液中的活性药物浓度很低，一般不适用于尿路感染的治疗。

（2）药动学特点：前药“艾沙康唑硫酸酯”经血浆酯酶快速分解，生成艾沙康唑后发挥作用，其绝对口服生物利用度高，且不受饮食、pH影响；在肺部、脑组织中均可达到有效治疗浓度。

（3）特殊人群用药：肾功能损害患者（包括终末期肾病患者）、轻中度肝功能损伤患者使用时无需调整剂量；无需常规进行血药浓度监测，但肥胖、中度肝衰竭、＜18岁的患者需要进行血药浓度监测。

（4）不良反应：具有良好的安全性和耐受性，不良反应发生率明显低于伏立康唑，但可引起剂量依赖性的QT间期缩短，家族性短QT综合征患者禁用。

药师小结

对于深部真菌感染，应第一时间明确诊断、启动治疗， 其中如何制订用药方案对患者的预后至关重要。因此，只有了解三唑类药物之间的差异，并结合每种药物的PK/PD、用药警示、不良反应等，才能选择恰当的治疗药物，才能提供准确的个体化用药方案，从而改善患者的预后。